메디칼타임즈=최선 기자최초의 NASH(비알코올성 지방간) 치료제로 레즈디프라(성분명 레슴메티롬)가 승인되면서 아직 승인된 치료제가 없는 대사이상지방간질환(MASLD)에도 관심이 쏠리고 있다.승인된 약물을 다른 용도로 바꾸로 사용하는 '약물재창출'에 있어 아스피린이 유망하다는 연구 결과가 나왔기 때문.NSAIDs 계열 항염증제 아스피린은 심혈관질환 예방약으로 약물재창출된 데 이어 이번엔 MASLD 환자의 지방간 감소에서도 유의한 효과를 나타내는 것으로 확인됐다.아스피린 저용량이 위약 대비 간 지방량의 절대, 상대적 감소 효과를 입증해 유망한 약물재창출 후보로 이름을 올렸다.미국 보스턴 매사추세츠 종합병원 트레이시 사이먼 등 연구진이 진행한 간경변증이 없는 MASLD에 대한 아스피린 투약 연구 결과가 국제학술지 JAMA에 19일 게재됐다(doi:10.1001/jama.2024.1215).MASLD은 과도한 알코올 섭취 이외의 다른 요인에 의해 발생하는 지방증의 일종으로 주로 고콜레스테롤, 비만, 당뇨병과 같은 다른 대사 장애에서 발생하는 경우가 많다.MASLD 유병률은 전 세계 사람들의 최대 25%로 추정되는데 대부분은 무증상이지만 2~5%의 사람들은 지방이 간에 염증과 세포 손상을 유발하는 대사 기능 장애 지방간염(MASH)으로 발전한다.연구진은 선행 연구에서 아스피린이 MASLD 환자의 중증도를 낮추고 말기 간질환 및 간세포암의 발병률을 낮췄다는 점에 착안, 실제 간 지방량의 변화가 관측되는지 확인하는 임상에 들어갔다.보스턴 병원에서 실시된 2상 임상은 간경변증이 없는 MASLD를 가진 18~70세 환자를 2019년 8월 20일부터 2022년 7월 19일 사이 등록해 하루 1회 위약(n=40) 또는 아스피린 저용량 81mg(n=40)을 6개월간 투약케했다.주요 연구종말점은 6개월 추적 관찰에서 양성자 자기 공명 분광법(MRS)으로 측정한 간 지방 함량의 절대 평균값의 변화로 측정했고, 2차 결과는 MRS에 의한 간 지방량의 평균 백분율 변화, 간 지방의 최소 30% 감소 달성 비율, 자기 공명 영상 양성자 밀도 지방 분율(MRI-PDFF)에 의해 측정된 간 지방량의 평균 절대 및 상대 감소로 설정했다.평균 연령 48세, 평균 간 지방량 35%인 참가자들에게 아스피린을 6개월 투약한 결과 MRS에 의한 간 지방 함량의 평균 절대 변화는 아스피린의 경우 6.6% 감소였지만 위약은 오히려 3.6% 증가했다(절대 차이 -10.2%).위약과 비교해 아스피린 투약의 상대적 간 지방량은 -8.8% 대 30.0%로 평균 차이는 -38.8%p에 달했고 간 지방의 30% 이상 감소 달성 비율은 42.5% 대 12.5%로 평균 차이 30.0%p로 나타났다.MRI-PDFF에 의한 절대 간 지방량 감소는 -2.7% 대 0.9%, MRI-PDFF에 의한 상대 간 지방 함량 감소는 -11.7% 대 15.7%로 각 항목마다 아스피린은 유의미한 간 지방량 감소 수치를 보였다.각 그룹에서 13명의 참가자(32.5%)가 부작용을 경험했는데, 가장 일반적인 이상반응은 상기도 감염(각 그룹에서 10.0%), 관절통(아스피린 5.0%, 위약 7.5%)고, 아스피린 투약군의 2.5%는 약물 관련 속쓰림을 경험했다.연구진은 "MASLD 환자를 대상으로 한 이번 무작위 임상시험에서 매일 6개월의 저용량 아스피린은 위약에 비해 간 지방량을 유의하게 감소시켰다"며 "결과를 확인하기 위해 더 큰 표본을 통한 추가 임상이 필요하다"고 추가 임상 진행의 필요성을 강조했다.

메디칼타임즈=황병우 기자 박상준 기자 : 한주간의 이슈를 점검하는 메타 포커스 시간입니다. 암 치료분야는 전 세계적으로 가장 활발한 연구가 이뤄지고 있는 영역 중 하나입니다. 이번 메타 포커스에서는 미국암연구학회 연례학술대회에서 발표된 각종 연구 소식을 알아보겠습니다. 어떤 내용이 발표됐는지 의약학술팀 황병우 기자와 함께 이야기를 나눠보겠습니다. ▲미국암연구학회 연례학술대회가 진행됐는데 어떤 학회인가요? 미국암연구학회 줄여서 AACR(American Association for Cancer Research)이라고 부릅니다. 1907년에 설립돼 만들어져 100년이 넘는 긴 역사를 가지고 있는데요. AACR은 127개 국가의 회원 4만8000여명을 보유한 것은 물론 미국임상종양학회(ASCO)와 함께 종양학 분야 세계 최대 국제학술행사 중 하나로 꼽히고 있습니다. 학술대회의 발표를 통해 향후 항암 신약의 방향을 점쳐 볼 수 있는 것은 물론 국내 기업의 경우 글로벌 기술수출의 기회를 삼거나 이미 기술이전 한 파이프라인의 성과를 공개해 성공에 대한 기대치를 끌어올리는 계기로 삼고 있습니다. ▲미국암연구학회가 지난해 학술대회를 온라인으로 진행하면서 주목받았는데 올해도 마찬가지인가요? 여전히 코로나 대유행이 가시지 않으면서 지난해에 이어 온라인 방식의 버추얼 미팅 형태로 진행했습니다. 지난해 당시에는 실험적인 시도에 대규모 학회다 보니 우려와 가능성의 시각이 공존했는데 2년째를 맞이하면서 부족한 점을 보완해 온라인 학회가 자리 잡은 모습입니다. 특히, 온라인방식이 전세계적으로 익숙해진 만큼 코로나 상황과 별개로 기대 받는 신약 주요 데이터 발표와 새로운 기전 후보물질 상용화 가능성 등 활발한 논의가 이뤄졌습니다. ▲눈여겨 봐야할 연구를 소개해 주시죠. 네. 최근 암종 불문 항암제가 하나의 흐름으로 자리 잡은 상황에서 기존에 확보한 적응증 외에 새로운 암종에서의 가능성을 엿볼 수 있는 발표가 이뤄졌습니다. 먼저 릴리의 경우 레티브모가 2상 임상연구에서 폐와 갑상선 이외의 신체 부위에서 발생하는 RET 융합 양성 암 환자의 성과를 공개했는데요. 해당 암 환자 중 47%에서 종양을 축소했다고 발표했습니다. 특히, 13개월 중간 추적 결과 절반 이상의 환자에게 효과가 있다는 점을 강조했습니다. 현재 레티브모는 RET 유전자 변이가 있는 폐암과 갑상선암에 적응증을 가지고 있는데요. 이번에 발표된 데이터를 기반으로 암 위치와 무관한 치료제 개발의지를 밝혔습니다. ▲기존 치료제와 새롭게 조합된 병용요법에 대한 발표도 이뤄진 것으로 알고 있는데요. 네. 기존의 면역항암제와 병용요법을 통해 새로운 치료기전에 대한 확장성을 어필하는 모습이었습니다. 먼저 BMS의 PD-1계열 면역항암제 선발품목 중 하나인 니볼루맙(옵디보)이 절제 가능한 비소세포폐암 수술 전 보조요법의 효과에 대한 3상 연구를 발표해 주목받았습니다. 비소세포폐암 수술 전 보조요법으로 니볼루맙과 백금화학요법 병용을 실시하면 병리학적 완전관해를 크게 개선시켰다는 결과를 얻었기 때문인데요. 니볼루맙과 백금기반화학요법군 그리고 백금기반화학요법 단독군 각각 179명에게 1대 1 무작위 배정을 실시한 결과 병용요법을 한 경우에 재발 징후가 나타나지 않을 가능성이 14배 가까이 높은 것으로 나타났습니다. ▲혈액암 치료분야에서 기대를 모았지만 실패했던 PI3K 억제제의 새로운 가능성도 제시됐죠? PI3K 억제제 같은 경우 혈액암 치료에 있어 블록버스터가 될 것으로 기대를 모았었는데요. 하지만 이델라리십, 두벨리십 등 경구용 PI3K 억제제는 혈액암 분야에서 임상연구 중 심각한 독성을 유발이 확인되면서 연구가 조기 종료된 바 있습니다. 하지만 바이엘의 코파리십(알리코맙)과 로슈의 리툭시맙(맘테라) 병용요법을 통해 최소 한 번의 치료 후 재발한 저등급 비호지킨 림프종 일명, iNHL이라고 부르는데 해당 질환에 효과가 있다고 발표해 눈길을 끌었습니다. 이러한 발표의 기반이 된 3상연구에서 iNHL 환자를 코판리십과 리툭시맙 병용요법 또는 위약과 리툭시맙 병용요법으로 각각 307명과 151명에 무작위로 배정했습니다. 그 결과 약 19개월의 중간 추적을 해보니 코판리십-리툭시맙 병용요법이 암의 진행이나 사망 위험을 48% 감소시킨 것으로 분석됐습니다. ▲국내사 제약사의 이야기도 해보죠. 이번에도 여러 기업이 참여해 항암 파이프라인을 공개했는데요. 어떤 곳이 주목받았나요. 먼저 한미약품의 경우 차세대 다중표적 항암신약으로 평가받는 포지오티닙의 주요 임상 데이터를 발표했는데요. 파트너사인 스펙트럼은 EGFR과 HER2 exon 20 돌연변이 비소세포폐암 환자에서 1일 2회 포지오티닙 투여 용법이 안전성과 내약성을 증가시켰다는 임상2상 연구 결과를 공개했습니다. 이와 함께 JW중외제약은 STAT3을 억제하는 새로운 기전의 혁신신약 후보물질인 JW-2286에 대한 연구결과를 발표했습니다. 전임상 시험 결과STAT3 활성을 바이오마커로 갖는 다양한 고형암종에서 기존 표준요법 대비 높은 유효성과 정상세포에 대한 안전성을 확인했다는 게 핵심 내용입니다.‧ 이밖에도 레이저티닙의 성공가능성을 AACR을 통해 확인했던 유한양행이 항암 파이프라인 'YH29407'을 공개했고, 일동홀딩스의 자회사인 아이디언스가 표적항암제 베나다파립에 대한 성과와 임상 디자인을 포스터로 발표했습니다. 베나파립의 경우 PARP 억제제로 현재 유방암, 난소암 등의 암종에서 강점을 보이고 있는데 이번에 공개한 임상디자인은 이 외의 암 종에서 효과를 탐색한다는 점을 어필했습니다. ▲바이오사도 포스터 발표 등 활발한 연구공개가 있었는데요. 네 전통제약사 외에 바이오기업으로 눈을 돌려보면 메디팩토는 췌장암 대상으로 백토서팁과 오니바이드 병용요법 시 암 세포 전이를 현저히 줄이고 생존율 개선 결과를 발표했습니다. 또 에이비엘바이오가 공개한 차세대 면역항암제로 떠오르는 LAG-3 타깃을 포함한 이중항체 면역관문억제제 전임상 결과도 관심을 끌었습니다. 압타바이오의 경우 삼진제약과 공동 연구 중인 급성백혈병 치료제 SJP1604의 임상 1상 설계 디자인을 그리고 지놈앤컴퍼니는 개발 중인 신규타깃 면역항암제 후보물질 GENA-104(의 연구결과를 최초로 공개했습니다. 이밖에 파멥신은 면역항암후보물질 PMC-309의 전임상결과를 포스터 형식으로 발표했습니다. 파로스아이바이오는 AI 기반 신약개발 플랫폼 케미버스를 통한 신약재창출 기술로 발굴한 차세대 표적항암제 PHI-101의 비임상시험 결과 발표했습니다. 특히, 국내 바이오사들의 임상 단계는 주로 전임상 및 병용요법으로 가능성을 타진해보는 정도에 그치지만 일부는 기존 약제에 반응하지 않던 환자를 대상으로 반응률을 이끌어내 기대감을 모았다는 평가를 받았습니다. ▲AARC은 암기초연구학회인데 몇 해 전부터 국내사들이 대거 진출하고 있어요. 그 이유가 궁금합니다. 네. 최근 AACR에서 국내사들의 발표가 늘어나고 있는 추세인데요. 우선 암 신약개발에 뛰어든 국내사가 늘어나면서 과거 임상 결과만을 공개하기 위한 참여가 아닌 장기적으로 기술수출 성공사례의 배경이 됐다는 점도 주효하게 작용한 것 같습니다. 또 앞서 있었던 JP모건컨퍼런스 그리고 오는 5월 말 미국임상종양학회(ASCO) 까지 이어진다는 점도 고려됐을 것으로 생각됩니다. 박상준 기자 : 네, 잘 들었습니다. 암 정복을 위한 다양한 연구가 진행되는 만큼 신약 후보물질을 가능성을 엿볼 수 있었던 것 같습니다. 메디칼타임즈는 새로운 임상이 발표되면 다시 한 번 점검해보는 자리를 마련하겠습니다.

메디칼타임즈=황병우 기자 국내의료진이 난치성 ALK 양성 폐암 치료에서 새로운 표적인자로 YAP 유전자의 기전을 확인해 주목된다. 연세암병원 종양내과 조병철 교수와 제욱암연구소 윤미란 박사 연구팀은 난치성 ALK 융합 양성 폐암 치료에서 YAP 유전자 발현을 억제하는 것이 효과적임을 발표했다고 30일 밝혔다. (왼쪽부터) 연세암병원 종양내과 조병철 교수, 제욱암연구소 윤미란 박사 ALK(Anaplastic lymphoma kinase) 양성 폐암은 전체 폐암의 3-7% 정도 차지하며, 흡연 경험이 없는 젊은 연령의 선암 환자에서 주로 발생한다. 1차 치료로 1세대 ALK 티로신 키나제 억제제(ALK-TKI)를 사용하지만, 1~2년 내 발생하는 내성문제로 치료가 힘든 실정이다. 먼저 연구팀은 신약재창출(Drug repositioning) 전략으로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 640여종의 약물 스크리닝을 통해 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 표적인자를 확인했다. 신약재창출 전략은 임상에서 사용되거나 개발됐지만 임상에 적용하지 못하는 약물을 새로운 용도로 개발하는 방법이다. 연구결과 콜레스테롤 저하제인 스타틴이 항암제 내성 모델에 강한 항종양 효과를 보였다. 스타틴이 암 유전자들의 전사조절인자로 알려진 YAP의 활성을 유발하는 대사산물 차단에 밀접한 관련이 있음을 입증한 것. 실제로 ALK 비의존적 내성을 나타내는 저항성 세포, 환자 유래 이종 이식편 및 형질 전환 마우스에서 YAP 활성도 확인됐다는게 연구팀의 설명이다. 또한 연구팀이 ALK 폐암에서 새로운 표적인자로 YAP의 가능성을 확인하기 위해 ALK 저해제 내성 폐암 모델에서 YAP을 제거하자 스타틴과 유사한 항종양 효과가 나타났다. 지금까지 보고된 ALK 폐암에서 내성을 일으키는 인자들(EGFR, AXL 등)의 발현 또한 효과적으로 억제됐다. 반대로 ALK 저해제에 반응성을 보이는 ALK 폐암 모델에 인위적으로 YAP을 과발현 시켰을 때 내성 유발 유전자들의 발현 유도와 함께 ALK 저해제에 내성을 보였다. 이와 함께 연구팀은 임상적 유효성을 검증하기 위해 17명의 ALK 양성 폐암 환자로부터 얻은 항암치료 전/후 종양 생검에서 YAP 유전자 발현 패턴을 평가했다. 평가결과 항암치료 후 YAP 유전자가 암세포의 핵에 더 많이 분포했다. 일반적으로 YAP은 세포질 내에 발현되지만 활성화되면 세포핵으로 이동하는데, 치료 후 종양 생검에서 YAP의 핵 염색이 강하다는 것은 치료 후 종양 생검에서 YAP 활성이 높다는 의미다. 또 항암제 치료 후 암세포가 부분적으로 줄어든 부분반응(PR) 그룹과 암 크기가 변화 없는 불변(SD) 또는 계속적으로 자라는(PR) 그룹으로 나누어 환자 치료 전 생검에서 YAP 발현 강도를 비교했다. 염색강도 범위를 1(낮음), 2(보통), 3(높음)으로 분류했을 때, PR 환자 10명 중 9명(90%)은 1이나 2로 조사됐다. 5명의 SD/PR 환자 중 3명(60%)은 3을 나타냈고, 2명은 2로 확인됐다. 이는 YAP 유전자의 발현이 높을수록 치료 반응성이 좋지 않다는 뜻이다. 윤미란 박사는 "ALK-TKI의 내성기전으로 YAP 유전자가 핵에 축적된다는 사실을 세포실험과 동물실험, 환자 시료 등 다양한 전임상 모델을 통해 증명했다"며 "특히, 지금까지 보고된 ALK 저해제의 복합적인 내성 메커니즘을 YAP의 활성조절을 통해 통합적으로 극복할 가능성의 근거를 보여준 것은 의미가 크다"고 말했다. 이어 조병철 교수는 "ALK-TKI 내성 폐암의 경우 다양한 연구에도 불구하고 실제적으로 치료 표적으로 삼을 수 있는 인자들에 대한 근거가 명확하지 않았다"며 "이번 연구는 ALK-TKI 폐암의 새로운 표적치료제 개발 가능성을 제시한 것"이라고 밝혔다. 한편, 이번 연구는 암 관련 광범위 연구나 리뷰 등을 발표하는 국제학술지 엠보 분자의학(EMBO Molecular medicine, IF 10.293) 최신호에 게재됐다.

메디칼타임즈=이지현 기자 분당서울대병원(병원장 전상훈) 연구부문은 지난 20일 정밀의학 생명공학기업 마크로젠(대표이사 양갑석)과 '유전체 정보 기반 정밀의학 공동연구' 상호협력 양해각서를 체결했다. 이번 협약에 따라 분당서울대학교병원 연구부문과 마크로젠은 유전체 정보와 의학∙의료정보를 공동으로 활용할 수 있는 정밀의학 유전체 빅데이터를 구축하는데 상호 협력할 계획이다. 또한 공동연구를 위한 코호트를 구성, 운용함으로써 유전체 정보 기반의 정밀의학 공동연구 과제를 발굴하고 기술과 역량을 상호 지원하는 등 지속적으로 연구 교류를 이어갈 예정이다. 정밀의학은 개인마다 다른 유전∙환경∙생물학적 특성 등을 고려해 적정한 약을 적정한 용량으로 사용해 진단부터 치료에 이르는 모든 단계에서 환자 별로 최적화된 치료법을 제공하는 맞춤의학을 일컫는다. 이번 협력을 통해 양 기관이 축적하는 정밀의학 유전체 빅데이터는 향후 환자 맞춤형 진단 및 치료법 연구에 핵심적인 연구 자원으로 활용될 예정이다. 이는 개인별 질병과 약물반응의 예측 정확도를 향상시키는 것은 물론 기존 약물의 새로운 효능을 찾는 신약재창출(Drug Repositioning) 연구에도 동력이 되어줄 전망이다. 분당서울대학교병원 백롱민 연구부원장은 "정밀의학과 환자 맞춤 의료는 의료의 글로벌 트렌드로, 이와 관련해 세계적 역량을 보유한 마크로젠과 협력할 수 있게 되어 기쁘다"며 "이번 협약을 통해 양 기관이 글로벌 헬스케어 융∙복합 연구를 선도하고 정밀의학 실현의 디딤돌을 놓을 수 있기를 바란다"고 밝혔다. 마크로젠 서정선 회장은 "분당서울대병원은 국내 최고 수준의 의료기관으로 풍부한 임상 경험을 확보하고 있으며, ‘Full EMR(Electric Medical Record, 전자의무기록)’ 체계 등 세계 최고 수준의 의료정보화 인프라를 갖추고 있다"며 "정밀의학을 위해서는 의료 정보와 유전체 정보의 통합이 필수적인 만큼 유전체 빅데이터 연구 분야에서 양 기관이 지금처럼 견고한 협력 관계를 유지한다면 향후 정밀의학 조기 실현에도 기여할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다. 한편, 마크로젠과 분당서울대학교병원은 이번 업무협약 체결 이전에 이미 다양한 연구사업에 공동으로 참여하는 등 활발한 연구 교류를 진행해왔다.

메디칼타임즈=최선 기자 부광약품이 개발 중인 제2형 당뇨병 신약 MLR-1023 이 보건복지부 한국보건산업진흥원의 첨단의료기술개발 신약개발지원 과제로 선정됐다고 30일 밝혔다. 미국의 멜리어사와 부광약품이 신약재창출을 통해 제2형 당뇨병 치료제로 개발하고 있는 MLR-1023은 인슐린 세포신호전달에 관여하는 린 카이네이즈(Lyn kinase) 를 선택적이고 직접적으로 활성화시키며, 이를 통해 인슐린의 혈당강하 효과를 향상시키는 새로운 작용기전을 가진 신약 후보 물질이다. 제2형 당뇨병은 최근 여러 연구들에 의해 다양한 병인들이 새롭게 제시되고 있는 질병이다. 이에 따라 당뇨병 환자의 치료를 위해 기존의 치료제와 다른 기전의 당뇨병 신약의 필요성이 지속적으로 커지고 있다. MLR-1023 은 지속적인 혈당 저하 효과, 탁월한 당화 혈색소 수치의 감소와 췌장 베타세포의 보호효과를 보이는 신약 후보로서, MLR-1023 의 전기 임상 2 상의 긍정적인 결과는 미국당뇨병학회 (ADA)에 발표된 바 있다. 부광약품은 MLR-1023을 새로운 기전의 당뇨치료제로 개발하기 위해 한국과 미국에서 후기 임상2상을 진행 중이다. 해당 과제의 총 개발기간은 2019년 12월까지이며, 정부지원금은 20억원이다. 당뇨병치료제 시장은 2015년 기준 전 세계적으로 약 310 억 달러에 달하는 큰 규모의 시장이다. 당뇨병 환자는 전세계적으로 2040년에는 6억 4천만 명 이상으로 증가하여 10명 중 한 명이 당뇨병을 앓게 될 것으로 예상된다. 국내의 경우도 당뇨병 환자가 최근 5년 사이 50 만 명 가까이 증가하여 2016년 기준 약 240만명에 육박하고 있다. 회사 관계자는 “MLR-1023은 그 안전성과 효능이 입증된 신규 물질로서 MLR-1023 의 개발이 성공할 경우 현재 국내외 당뇨병 시장의 미충족 수요를 충족시키는 혁신적인 당뇨치료제가 될 것으로 확신한다“ 고 밝혔다.